君实生物再次对诺华明星降脂药发起专利无效，国产长效降脂药能否顺利上市？

界面新闻记者 | 唐卓雅

界面新闻编辑 | 谢欣

1

7月3日，国家知识产权局官网公告信息显示，阿尔尼拉姆（Alnylam）旗下申请号为“2018101431120”，发明名称为“PCSK9 iRNA组合物及其使用方法”的专利被提起无效宣告请求，将在2023年7月18日进行两场口审。

公告显示，该无效宣告请求人为李彩辉，其为君实生物控股子公司君拓生物的知识产权负责人。

该专利持有方为Alnylam，这是一家研发基于RNA或RNAi干涉为新型治疗手段的生物制药公司。而早在2019年，诺华耗资97亿美元，收购了拥有Alnylam旗下Inclisiran全球***许可的The Medicines。自此，诺华拥有了这款被誉为“降脂神药”的RNAi疗法Inclisiran。　

也就是说，这实际上是君实生物与诺华的一场“专利争夺战”。一旦君实生物发起的无效宣告请求***终获得支持，就意味着该项专利无效或者部分无效。请求方就可以按照范围使用该项申请号下的技术和方法。

根据专利摘要，此次引发君实生物和诺华争夺大战的PCSK9iRNA组合物及其使用方法，涉及靶向PCSK9基因的RNAi剂例如双链RNAi剂，和使用这类RNAi剂来抑制PCSK9表达的方法以及治疗患有脂质失调例如高脂血症的受试者的方法。

专利说明书显示，这项专利的申请日期是2013年12月，授权公告日是2022年9月。此即意味着Alnylam早在2013年就已经着手专利保护PCSK9 iRNA的组合方法。

截至发稿，君实生物未就此事件向界面新闻作出回应。7月3日至7月6日，君实生物涨幅为1.17%。7月6日，君实生物报38.99元/股，跌1.32%。

值得注意的是，这已经是君实生物第二次“挑战”这款药品的专利。在今年4月，Alnylam旗下申请号为“2013800639305”、发明名称为“PCSK9 iRNA组合物及其使用方法”的专利被提起无效宣告请求。请求人同样为李彩辉。

根据专利说明书，这项专利的申请日期同样在2013年12月，授权公告日为2018年3月。

PCSK9全称为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9，是降脂药领域的热门靶点。PCSK9在体内产生，会使肝脏细胞表面低密度脂蛋白受体降解，导致肝脏不能很好的清除血中的胆固醇（如低密度脂蛋白胆固醇LDL_C），从而致使血脂升高。而PCSK9抑制剂可以阻断PCSK9与LDL-R（低密度脂蛋白受体）的结合，使得肝脏表面存在更多的LDL-R来清除LDL（坏胆固醇），达到降低体内胆固醇的效果。

2023年6月，国家心血管病中心发布的《中国心血管健康与疾病报告2022》数据显示，我国心血管疾病患者达3.3亿。报告指出，由于我国居民不健康生活方式流行，有心血管病危险因素的人群巨大，人口老龄化加速，我国心血管病发病率和死亡率仍在升高，疾病负担下降的拐点尚未出现。

国盛证券研报称，目前国内治疗率尚不理想，基于国内外血脂异常管理指南对PCSK9抑制剂强效降低LDL-C水平的使用推荐，PCSK9抑制剂具备广阔的潜在市场空间。

由此可见，谁掌握了PCSK9靶点疗法，谁就赢得了广阔的降血脂药物市场。君实生物接连两次发起专利争夺战，实则意在PCSK9靶点背后的市场份额。

目前，全球共上市3款PCSK9抑制剂，分别是安进/安斯泰来的依洛尤单抗、再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗和诺华的Inclisiran。国内的两款进口PCSK9单抗，分别是安进/安斯泰来的依洛尤单抗和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗。二者分别于2018年和2019年在国内上市。

国金证券的一份研报指出，2022年，依洛尤单抗与阿利西尤单抗全球营收分别为12.96亿美元及3.96亿美元，同比增长10.6%和55.7%。可见，PCSK9抑制剂需求尚未得到满足。

当前，国内布局PCSK9单抗的企业有信达生物、君实生物、康方生物和恒瑞医药，目前尚无PCSK9单抗获批上市，但已有3款提交上市申请获受理。

去年6月，信达生物所开发的托莱西单抗上市申请获受理，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括HeFH和non-FH）和混合型血脂异常；今年4月，君实生物开发的昂戈瑞西单抗上市申请获受理，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症；今年6月，康方生物的伊努西单抗上市申请获受理，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，及杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）。

其中，7月4日，君实生物宣布与植恩生物签署合作协议，双方将在中国大陆地区对抗PCSK9单抗药物昂戈瑞西单抗进行商业化合作。

另外，国外对于PCSK9抑制剂专利的争夺战也是异常激烈。今年5月，赛诺菲/再生元与安进持续9年的专利纷争终于迎来结局，美国法院判定安进的PCSK9胆固醇药物Repatha的两项专利无效。此即意味着，安进失去对PCSK9靶点开发的限制，创新活力或将进一步增强。